10月2日，歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分），諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Katalin Karikó和Drew Weissman，以表彰他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)促使開發(fā)出有效的mRNA疫苗來(lái)對(duì)抗COVID-19。

關(guān)于2023諾貝爾獎(jiǎng)的熱門素材有哪些呢？一起來(lái)學(xué)習(xí)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)相關(guān)素材吧！

Drew Weissman 和Katalin Karikó 20 多年前就在賓夕法尼亞大學(xué)合作研究 mRNA 作為一種潛在的治療方法。2005年，他們發(fā)表了具有里程碑意義的研究，該研究揭示了如何改變 mRNA 以便在治療上使用它，并開發(fā)了一種有效的策略，允許 mRNA 被輸送到體內(nèi)以到達(dá)正確的目標(biāo)。Pieter Cullis 則因開發(fā)可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)而聞名，對(duì)于 mRNA 疫苗的功能至關(guān)重要。在他們發(fā)現(xiàn)之前，為預(yù)防傳染病而開發(fā)的 mRNA 疫苗并不能有效、安全地刺激動(dòng)物模型中的保護(hù)性免疫系統(tǒng)反應(yīng)。2005 年的研究和隨后的發(fā)現(xiàn)促使了動(dòng)物和人體試驗(yàn)的成功，輝瑞/BioNTech 和 Moderna 都獲得了賓夕法尼亞大學(xué)技術(shù)的許可，該技術(shù)用于疫苗。輝瑞-BioNTech 疫苗正在全球 126 個(gè)國(guó)家部署，其中 71 個(gè)國(guó)家正在使用 Moderna 疫苗（很遺憾不包含中國(guó)大陸）。

據(jù)此前諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)消息，2023年每項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)金將增加100萬(wàn)瑞典克朗，達(dá)到1100萬(wàn)瑞典克朗（約合730萬(wàn)人民幣）。外界猜測(cè)原因是今年以來(lái)瑞典克朗相對(duì)于其他主要貨幣都出現(xiàn)了不小的貶值。這也不是諾獎(jiǎng)第一次提高獎(jiǎng)金金額。

下文為《返樸》去年刊發(fā)過(guò)的有關(guān)mRNA（message RNA，信使RNA）技術(shù)的介紹。

來(lái)自病毒的啟示

對(duì)人類而言，病毒在很多層面上一直扮演著敵人的角色，但從敵人身上學(xué)習(xí)乃是人類十分擅長(zhǎng)的事情，對(duì)病毒這個(gè)敵人也是如此。

當(dāng)病毒侵入人體時(shí)，它可以挾持人類的細(xì)胞為它工作，生產(chǎn)它需要的遺傳物質(zhì)及外衣，繼而產(chǎn)生更多的病毒。這一招很陰險(xiǎn)，也很奏效，作為細(xì)胞的入侵者，它們可以利用人體細(xì)胞來(lái)快速積累自身實(shí)力，然后對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊。

搞清楚這一點(diǎn)之后，科學(xué)家們開始思考，如果病毒可以將我們的細(xì)胞變成它的蛋白質(zhì)加工廠，那為什么人類不可以使用同樣的策略來(lái)制造蛋白質(zhì)呢？

事實(shí)證明，我們也可以。這個(gè)富有遠(yuǎn)見的設(shè)想被提出后，科學(xué)家們經(jīng)過(guò)數(shù)十載的研究，最終在新冠疫情來(lái)臨時(shí)成功將設(shè)想化為現(xiàn)實(shí)——Pfizer/BioNtech疫苗（輝瑞疫苗）以及其他的新型新冠疫苗正是模仿了病毒的這一特點(diǎn)：它們使用mRNA去指示我們的細(xì)胞產(chǎn)生可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的蛋白質(zhì)片段，從而使免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)識(shí)別入侵者并產(chǎn)生免疫力。

這項(xiàng)技術(shù)的快速發(fā)展得益于新冠疫情大流行：疫情迅速擴(kuò)散，引發(fā)對(duì)疫苗的迫切需求，促使新型疫苗研發(fā)一再加速。人們見證了mRNA疫苗研發(fā)速度快、成本低的潛在優(yōu)勢(shì)。加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia）的生物學(xué)教授Pieter Cullis是這樣描述的：“新冠疫苗的迅速發(fā)展為我們揭示了人類研發(fā)新藥的速度可以達(dá)到什么程度，mRNA疫苗從誕生到投入使用甚至只花費(fèi)了三個(gè)月的時(shí)間。”[1]

新冠疫苗僅僅是一個(gè)開始，如果我們能采用這種方式去招募我們的身體——就像征兵——主動(dòng)對(duì)疾病發(fā)起反擊，那么，小到細(xì)菌感染，大到自身免疫疾病，甚至是難以攻克的遺傳疾病和癌癥，都逃不過(guò)這款武器的反擊。Cullis形容“這是一場(chǎng)藥物形式的革命，它的發(fā)展速度和檢測(cè)速度都非?？臁?。雖然我們才剛剛站在起點(diǎn)上，類似于mRNA疫苗這樣的突破才剛剛出現(xiàn)，但毫不夸張地說(shuō)，mRNA技術(shù)必定會(huì)改變?nèi)祟惻c疾病抗戰(zhàn)的局面。

近代以來(lái)，醫(yī)學(xué)一直在進(jìn)步，但能稱之為“突破”的進(jìn)展則少之又少，mRNA疫苗可以算其中之一。為何科學(xué)家對(duì)mRNA技術(shù)及相關(guān)療法展示出的潛力如此興奮？這需要從疫苗的歷史講起。

從活病毒到說(shuō)明書

早期的疫苗一般由“活”病毒組成，這些病毒通常帶有令它們毒性減弱的突變，使它們的危險(xiǎn)性低于野生病毒，同時(shí)又能夠讓人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)?；钜呙绶浅Ｓ行В欢茸屓祟惷庥诖笠?guī)模的災(zāi)害，例如我們熟知的早期天花疫苗和狂犬疫苗。

但活疫苗也有缺點(diǎn)：首先，制造十分困難，因?yàn)椴《局荒苡苫罴?xì)胞產(chǎn)生；其次，減毒版的完整病毒也依然具有威脅性，可能會(huì)傷害那些免疫力較弱的人；最關(guān)鍵的是，用于制造活疫苗的病毒有變異的可能，這使得它們危險(xiǎn)性倍增，就像脊髓灰質(zhì)炎的減毒活疫苗口服后，病毒在接種者體內(nèi)可能會(huì)發(fā)生回復(fù)突變，恢復(fù)神經(jīng)毒性，在排出后反而會(huì)導(dǎo)致病毒擴(kuò)散，造成嚴(yán)重后果。

因此，隨著科學(xué)的進(jìn)步，很多現(xiàn)代疫苗放棄了早期使用的“活病毒”，開始采用滅活病毒來(lái)生產(chǎn)疫苗。現(xiàn)在，不少亞單位疫苗甚至不需要使用完整的病毒（無(wú)論死活），只需采用可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別的病毒片段，比如蛋白質(zhì)或者多糖等，就能起到免疫的作用。但生產(chǎn)這樣的疫苗依然十分困難，因?yàn)槿魏位诘鞍踪|(zhì)的藥物都受限于一點(diǎn)：它們必須在活細(xì)胞中生產(chǎn)。傳統(tǒng)的疫苗開發(fā)被這一點(diǎn)縛住了手腳，從為初始測(cè)試準(zhǔn)備劑量到后期大規(guī)模生產(chǎn)，每個(gè)階段都需要解決產(chǎn)能問(wèn)題。如果候選疫苗效果不佳，也很難調(diào)整它的生產(chǎn)路線。

不過(guò)，就在幾十年前，生物學(xué)家們借鑒病毒的繁殖模式，悟到了一條潛在的捷徑：與其向體內(nèi)注射病毒或病毒的部分蛋白，不如向我們的身體提供制造病毒蛋白的基因配方，讓身體自己制造這些抗原。我們的身體是天然的蛋白質(zhì)加工工廠，但通常只會(huì)按照特定的模板生產(chǎn)人體所需的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)配方一般永久存儲(chǔ)在我們的細(xì)胞核DNA中。當(dāng)細(xì)胞需要制造蛋白質(zhì)時(shí)，會(huì)以mRNA的形式制造RNA副本。這些mRNA將指令傳遞給細(xì)胞的蛋白質(zhì)制造工廠——核糖體，這個(gè)過(guò)程將會(huì)持續(xù)幾小時(shí)或幾天，直到mRNA分解，蛋白質(zhì)生產(chǎn)停止。

mRNA技術(shù)的發(fā)展

1990年，生物學(xué)家利用小鼠實(shí)驗(yàn)證明，將編碼蛋白質(zhì)的DNA或mRNA添加到活細(xì)胞中，可以讓小鼠大量生產(chǎn)這種蛋白質(zhì)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)令人雀躍，因?yàn)楸绕鹕a(chǎn)蛋白質(zhì)，在實(shí)驗(yàn)室中生產(chǎn) DNA 和 RNA要容易得多[2]。這個(gè)實(shí)驗(yàn)為我們證明了“捷徑”的可行性：如果我們能準(zhǔn)確解析引發(fā)免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)所對(duì)應(yīng)的mRNA序列，那我們就能夠以非?？斓乃俣戎圃斐鲈鸵呙?。而且在制造這種疫苗的過(guò)程中不需要依賴任何生物過(guò)程，因此生產(chǎn)速度比之傳統(tǒng)疫苗將大大提升。

但理論和實(shí)踐之間永遠(yuǎn)都存在著距離。摸清了原理，又如何將這種“捷徑”落到實(shí)處？科學(xué)家們遇到的第一個(gè)障礙就是人體對(duì)外源RNA的防御措施。由于很多病毒和寄生蟲都會(huì)使用RNA來(lái)挾持細(xì)胞、以生產(chǎn)它們繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，所以人體不可能毫無(wú)應(yīng)對(duì)措施——在我們的血液、汗水和眼淚中存在著一種叫做“RNA 酶”的物質(zhì)，這種酶可以迅速分解細(xì)胞外發(fā)現(xiàn)的任何 RNA。即使外源RNA突破了這道防線，成功侵入細(xì)胞，它們還是會(huì)觸發(fā)一系列來(lái)自細(xì)胞的防御反應(yīng)。不列顛哥倫比亞大學(xué)的生物工程專家Anna Blakney 這樣形容：“在不斷的進(jìn)化中，人類的身體已經(jīng)學(xué)會(huì)使用各種手段來(lái)檢測(cè)和防御 RNA 病毒?！盵1]

也許有人會(huì)問(wèn)，疫苗不正是需要引發(fā)人體的免疫反應(yīng)嗎？確實(shí)，疫苗需要拉響免疫系統(tǒng)的警鐘，令其對(duì)病毒采取措施。但如果人體對(duì)引入的 RNA的反應(yīng)如此強(qiáng)烈，以至于它們還未來(lái)得及表達(dá)所需的蛋白質(zhì)就被破壞了，那我們想要得到的抵御病毒的免疫反應(yīng)也就無(wú)從說(shuō)起了。因此，之前大多數(shù)生物學(xué)家都對(duì) mRNA 疫苗技術(shù)持消極態(tài)度，更多研究人員將目光集中在基于DNA的疫苗研發(fā)上。但到目前為止，DNA 疫苗的各項(xiàng)試驗(yàn)都令人失望，并沒有疫苗可以引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

mRNA技術(shù)后期的高歌猛進(jìn)得益于兩個(gè)關(guān)鍵突破，第一個(gè)出現(xiàn)在2005年，賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman成功對(duì)mRNA進(jìn)行化學(xué)修飾，使其可以躲避細(xì)胞內(nèi)的免疫檢測(cè)。由于被細(xì)胞防御機(jī)制破壞的mRNA數(shù)目大大減少，蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加了近1000倍[3]。

第二個(gè)是包裝技術(shù)的突破。研究人員成功地將mRNA包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，以保護(hù)它們免受血液中的RNA酶的分解，并將它們遞送入細(xì)胞內(nèi)[4]。這種方法必須克服一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)：RNA帶負(fù)電荷，因此只會(huì)與帶正電荷的脂質(zhì)結(jié)合，但帶正電荷的脂質(zhì)是有毒的，它們傾向于將細(xì)胞撕裂?？茖W(xué)家們巧妙地解決了這個(gè)難題：他們開發(fā)了一種初始帶正電荷的脂質(zhì)，可以成功封裝 RNA，等這種脂質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)失去正電荷，從而失去毒性。經(jīng)過(guò)多年的逐步完善，直到 2010 年代，一款名為 patisiran 的藥物使用這種關(guān)鍵技術(shù)，在人體試驗(yàn)中證明了這項(xiàng)技術(shù)是對(duì)人體是安全的，為 mRNA 疫苗的快速研發(fā)和使用鋪平了道路[5]。

在這兩個(gè)關(guān)鍵突破出現(xiàn)后，mRNA技術(shù)的前景開始變得清晰而喜人。2013年3月， H7N9禽流感在中國(guó)暴發(fā)，約有100人感染。病毒的基因序列發(fā)布到網(wǎng)上后，諾華制藥的一個(gè)團(tuán)隊(duì)在短短八天內(nèi)就從頭研制出了一種mRNA候選疫苗。幾周內(nèi)，候選疫苗就在小鼠身上被證明可以產(chǎn)生良好的效果[6]。相比于傳統(tǒng)疫苗一年或更長(zhǎng)的研發(fā)時(shí)間，mRNA疫苗的研發(fā)速度創(chuàng)造了驚人的歷史記錄。但因?yàn)镠7N9疫情很快結(jié)束，這項(xiàng)工作沒有繼續(xù)下去。此后，由于新技術(shù)的前景和利潤(rùn)存在很大的未知性，大型制藥公司都放棄了繼續(xù)跟進(jìn)，將機(jī)會(huì)留給了 BioNTech 和 Moderna 等較小的公司。

在2020年全球新冠病毒大流行之前，許多mRNA 療法就已經(jīng)在試驗(yàn)中了。這些小型試驗(yàn)主要是通過(guò)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向腫瘤中的突變蛋白來(lái)治療癌癥，但還沒有一種療法被批準(zhǔn)用于人類。新冠疫情全球暴發(fā)后，mRNA技術(shù)恰逢其會(huì)，市場(chǎng)的迫切需求大大推動(dòng)了它的研發(fā)速度。它也沒有辜負(fù)人們的期待——2020年8 月，輝瑞和BioNTech 聯(lián)合研制的疫苗BNT162b2成為第一個(gè)獲得FDA全面批準(zhǔn)的mRNA 疫苗。

mRNA技術(shù)的可行性在疫情中得到充分證明后，獲得了眾多投資者的青睞。Cullis說(shuō)：“這像是一場(chǎng)淘金熱……mRNA技術(shù)顯然有廣闊的應(yīng)用前景，你可以表達(dá)任何你想要的蛋白質(zhì)?！?/p>

低價(jià)才是王道

近些年來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，制藥格局發(fā)生了改變，一些基于蛋白質(zhì)的大分子藥物紛紛獲批上市，它們比傳統(tǒng)的小分子藥物靶向性更強(qiáng)，治療效果也更好。在這些大分子藥物中，大部分是經(jīng)過(guò)精確設(shè)計(jì)以對(duì)抗特定疾病的抗體?？贵w正是一類特殊的蛋白質(zhì)大分子，是人體免疫系統(tǒng)針對(duì)引起疾病的入侵者（例如抗原）而產(chǎn)生的一類具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)。經(jīng)過(guò)科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)加工的抗體可用于多種目的：除了常常提到的治療癌癥之外，它們還可以幫助治療自身免疫性疾病，一系列傳染性疾病，甚至是難纏的偏頭痛。

這些經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)的藥物一般都具有很好的療效，但也有著顯而易見的缺點(diǎn)：它們的生產(chǎn)困難且耗時(shí)，因此成本高得令人難以置信。對(duì)于一些需要長(zhǎng)期定期注射抗體的患者來(lái)說(shuō)，這將是一筆難以承受的巨款。例如，一種致命腎臟疾病aHUS （Atypical hemolytic uremic syndrome）可以用一種名為 eculizumab 的抗體藥物進(jìn)行治療，但那是世界上最昂貴的藥物之一，患者每年需花費(fèi)約300,000英鎊（約合243萬(wàn)元人民幣）文[7]。

為什么會(huì)如此昂貴？如果我們了解在工廠中制造蛋白質(zhì)有多困難，也許就能理解了。我們知道，蛋白質(zhì)的功能不光取決于氨基酸的精確排列，也取決于它們折疊形成的三維結(jié)構(gòu)，而這種折疊的每一步都只能發(fā)生在活細(xì)胞中。這意味著，不僅是在制造過(guò)程需要精確產(chǎn)生這種三維結(jié)構(gòu)，在后續(xù)的純化、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中都需要去保護(hù)這種結(jié)構(gòu)不受破壞，并且所有這些步驟都必須針對(duì)每種不同的蛋白質(zhì)進(jìn)行定制。

相較之下，制造mRNA就簡(jiǎn)單很多，因?yàn)樗鼈兙幋a的最重要的信息——堿基序列——可以使用化學(xué)工藝制造，無(wú)需活細(xì)胞，而且不同的mRNA可以使用相同的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行制造。如果我們可以使用mRNA 技術(shù)將藥物制造步驟轉(zhuǎn)移到我們的身體中，即，讓我們的身體來(lái)根據(jù)mRNA的指示主動(dòng)生產(chǎn)所需的蛋白質(zhì)（就像mRNA疫苗做的那樣），那產(chǎn)生相同療效所需的成本將會(huì)大大壓縮。相較于蛋白質(zhì)類藥物，這是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)，新療法也會(huì)更快、更容易出現(xiàn)。在理想的情況下，我們可以用mRNA藥物治療任何疾病。

不過(guò)，在實(shí)際操作上，mRNA藥物和mRNA疫苗還是有區(qū)別的：前者讓身體直接生產(chǎn)大量的抗體，后者是通過(guò)注入病毒的mRNA來(lái)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體。疫苗發(fā)揮作用只需要極少量的病毒蛋白，而且因?yàn)橥鈦?lái)蛋白會(huì)引發(fā)炎癥，所以病毒蛋白的生產(chǎn)必須限制在身體的一小部分，比如像疫苗注射一般會(huì)選擇上臂肌肉。而如果想要人體生產(chǎn)大量抗體的話，需要將大量的mRNA注入血液中。它們幾乎全部被肝細(xì)胞吸收，從而產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)（抗體），并將其釋放到血液中。從本質(zhì)上講，這個(gè)過(guò)程將肝臟變成了一個(gè)生物反應(yīng)器，用于生產(chǎn)各種蛋白質(zhì)藥物[8]。

這一設(shè)想直到 2017 年才得到驗(yàn)證。賓夕法尼亞大學(xué)的微生物學(xué)教授Norbert Pardi 在小鼠身上證明，這種設(shè)想是可能成真的[9]。這也意味著此類 mRNA 療法仍處于早期階段。在眾多積極研發(fā)mRNA療法的公司中，Moderna 走得相當(dāng)靠前，2019 年，該公司首次報(bào)告了可以在人體內(nèi)直接編碼抗體的mRNA陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，該療法針對(duì)基孔肯雅病毒（chikungunya virus）抗體直接進(jìn)行編碼[10]。

可以預(yù)見的是，mRNA技術(shù)不僅僅可以用于生產(chǎn)抗體，還可以生產(chǎn)各種其他蛋白質(zhì)。2021年8月，Moderna 開始對(duì)一款新型mRNA進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該 mRNA 可以同時(shí)編碼兩種信號(hào)蛋白，一種用于治療自身免疫性疾病，另一種則通過(guò)替換有缺陷的酶來(lái)治療遺傳性疾病。如果這類試驗(yàn)成功，基于mRNA技術(shù)的治療方法可能會(huì)出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)。這將為患者帶來(lái)極大的福音——不僅藥價(jià)會(huì)變得低廉（相比于蛋白質(zhì)類藥物），所需劑量也會(huì)少于直接注射蛋白質(zhì)給藥的劑量。另外，單劑量的 mRNA 可以持續(xù)生產(chǎn)蛋白質(zhì)數(shù)天，我們還可以人工修飾 mRNA，使其發(fā)揮效果的時(shí)間更長(zhǎng)。

與直接注射抗體相比，用 mRNA生產(chǎn)抗體會(huì)有輕微的延遲。一些科學(xué)家曾經(jīng)對(duì)mRNA療法可能存在的滯后抱有疑慮，但研究發(fā)現(xiàn)，這些微小的滯后可能無(wú)關(guān)緊要，即使面對(duì)中毒等需要緊急治療的情況也是如此。例如，最近在實(shí)驗(yàn)鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)，面對(duì)致命劑量的肉毒桿菌毒素時(shí)，注射mRNA與直接注射抗體一樣有效[11]。

未來(lái)可期

隨著問(wèn)題一個(gè)個(gè)解決，mRNA療法也一步步走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，目前亟待解決的是靶向性問(wèn)題——如果我們能夠設(shè)法將藥物遞送到特定的器官或組織，比如大腦或者骨髓，那么mRNA 技術(shù)的用途將會(huì)更廣。

雖然當(dāng)下來(lái)看，現(xiàn)有的藥物遞送水平已經(jīng)能用、夠用了，比如Moderna 的 AZD8601 已經(jīng)在開展人體試驗(yàn)，它可以在無(wú)法愈合的傷口處或因心臟病發(fā)作而受損的組織中刺激血管生長(zhǎng)。但是，許多遺傳疾病是由某些組織中缺乏功能性蛋白質(zhì)引起的，除非直接注射到該組織，否則很難將mRNA遞送到肝臟以外的其他部位。

對(duì)此，科學(xué)家們提出了幾種解決方案，其中一種策略是將 mRNA 放入已知以特定細(xì)胞類型為目標(biāo)的病毒空殼內(nèi)，以病毒為載體，將mRNA傳遞到特定的組織中。但是，免疫系統(tǒng)具有記憶性，會(huì)攻擊曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)的病毒，所以這種方法用過(guò)一次，就沒法再用了。2021年8月，有團(tuán)隊(duì)報(bào)告，他們成功地基于一種人類蛋白質(zhì)制造出了可以作為載體的外殼，從而有望解決這個(gè)問(wèn)題[12]。不過(guò)Blakney認(rèn)為，“這不失為一種可行的策略，但還有很多需要完善和檢驗(yàn)的地方。

用mRNA技術(shù)對(duì)抗癌癥則是通過(guò)一種叫做“癌癥疫苗”（cancer vaccine）的法療來(lái)實(shí)現(xiàn)的。癌癥疫苗的總體思路是讓一個(gè)人的免疫系統(tǒng)可以精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，通過(guò)將腫瘤抗原以多種形式（如核酸、蛋白多肽等）導(dǎo)入患者體內(nèi)，來(lái)刺激患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)從而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除。由于不同癌癥患者的腫瘤細(xì)胞突變不同，所以癌癥疫苗一般是個(gè)性化定制的，需要對(duì)個(gè)體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因測(cè)序以識(shí)別靶標(biāo)，這種靶標(biāo)通常是腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的突變蛋白。使用mRNA技術(shù)來(lái)定制癌癥疫苗的一大優(yōu)勢(shì)在于: 一旦確定了這些靶標(biāo)，就可以快速且相對(duì)便宜地生產(chǎn)癌癥疫苗，疫苗價(jià)格還可能會(huì)下降。

不過(guò)，癌癥疫苗的難點(diǎn)不在于技術(shù)，而在于弄清楚腫瘤細(xì)胞的特性。北卡羅來(lái)納州杜克大學(xué)（Duke University in North Carolina）的 Smita Nair就認(rèn)為：尋找腫瘤特異性靶點(diǎn)非常具有挑戰(zhàn)性，讓身體主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞也不是一件容易的事情，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞非常狡猾，它們表面的蛋白質(zhì)與正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)很相似，很難被免疫系統(tǒng)檢測(cè)到。針對(duì)癌癥的疫苗研發(fā)比傳染病要困難得多，這項(xiàng)工作值得期待，但十分具有挑戰(zhàn)性。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有六款針對(duì)癌癥的 mRNA 療法正在進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)，其中四款是個(gè)性化疫苗。2021年，共有71項(xiàng)mRNA 疫苗試驗(yàn)獲批開展，而 2018 年只有兩項(xiàng)。雖然絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)仍然是針對(duì)傳染病的，但人們對(duì)mRNA療法還是抱有相當(dāng)高的期待。

毫無(wú)疑問(wèn)，mRNA 疫苗和相關(guān)療法具有廣闊的前景，但我們?nèi)孕枰３种?jǐn)慎的態(tài)度?；卓涎挪《荆╟hikungunya virus）抗體的實(shí)驗(yàn)仍然是迄今為止唯一一項(xiàng)在人體進(jìn)行治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)，其完整的結(jié)果尚未公布，因此我們還不能肯定這種方法是既安全又有效的，我們?nèi)孕枰獙?duì)其可能產(chǎn)生的毒性高度關(guān)注，并在后期進(jìn)行毒性測(cè)試相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。

目前其他相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)，特別是非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都是積極的，而且表現(xiàn)出了mRNA療法驚人的潛力。雖然前路充滿挑戰(zhàn)，但如果我們能夠克服剩下的一個(gè)個(gè)難關(guān)，比如前文說(shuō)到的靶向性和儲(chǔ)存問(wèn)題（現(xiàn)有的 mRNA 疫苗必須保持冷凍狀態(tài)），我們就可以運(yùn)用這種從病毒身上學(xué)到的策略來(lái)治療幾乎所有疾病。

從某種意義上說(shuō)，mRNA疫苗和療法實(shí)際上并沒有太多革命性的東西，因?yàn)樽罱K發(fā)揮作用的都是蛋白質(zhì)，只不過(guò)傳統(tǒng)療法是直接將這些蛋白質(zhì)遞送到人體內(nèi)，而mRNA 疫苗則是利用人體這個(gè)天然的蛋白質(zhì)制造工廠，輸送指令以達(dá)成相同的結(jié)果。但如果就研發(fā)和生產(chǎn)以及測(cè)試的成本和速度來(lái)說(shuō)，mRNA 技術(shù)具有徹底的變革性和絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。在這次新冠疫情中，mRNA疫苗首次推出后不到一年，就已經(jīng)挽救了數(shù)十萬(wàn)人的生命。因此我們可以毫不夸張地將mRNA疫苗和之后將隨之而來(lái)的各種療法稱之為醫(yī)學(xué)革命。它的未來(lái)以及人類的未來(lái)依然充滿希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Le Page M. The future of medicine unlocked. New Sci. 2021; 251（3356）:38–42. 10.1016/S0262-4079（21）01851-0 PMID:34690400

[2] Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ. Developing mRNA-vaccine technologies. RNA Biol. 2012 Nov;9（11）:1319-30. doi: 10.4161/rna.22269. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23064118; PMCID: PMC3597572.

[3] Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23（2）:165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.

[4] Tenchov R, Bird R, Curtze AE, Zhou Q. Lipid Nanoparticles-From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement. ACS Nano. 2021 Jun 28. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Epub ahead of print. PMID: 34181394.

[5] Yang J. Patisiran for the treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12（2）:95-99. doi: 10.1080/17512433.2019.1567326. Epub 2019 Jan 18. PMID: 30644768.

[6] Hekele A, Bertholet S, Archer J, Gibson DG, Palladino G, Brito LA, Otten GR, Brazzoli M, Buccato S, Bonci A, Casini D, Maione D, Qi ZQ, Gill JE, Caiazza NC, Urano J, Hubby B, Gao GF, Shu Y, De Gregorio E, Mandl CW, Mason PW, Settembre EC, Ulmer JB, Craig Venter J, Dormitzer PR, Rappuoli R, Geall AJ. Rapidly produced SAM（?） vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2（8）:e52. doi: 10.1038/emi.2013.54. Epub 2013 Aug 14. PMID: 26038486; PMCID: PMC3821287.

[7] Dhillon S. Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis. Drugs. 2018 Mar;78（3）:367-376. doi: 10.1007/s40265-018-0875-9. Erratum in: Drugs. 2018 Mar 9;: PMID: 29435915; PMCID: PMC5845078.

[8] Van Hoecke L, Roose K. How mRNA therapeutics are entering the monoclonal antibody field. J Transl Med. 2019 Feb 22;17（1）:54. doi: 10.1186/s12967-019-1804-8. PMID: 30795778; PMCID: PMC6387507.

[9] Pardi, N., Secreto, A., Shan, X. et al. Administration of nucleoside-modified mRNA encoding broadly neutral

[10] August A, Attarwala HZ, Himansu S, Kalidindi S, Lu S, Pajon R, Han S, Lecerf JM, Tomassini JE, Hard M, Ptaszek LM, Crowe JE, Zaks T. A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus. Nat Med. 2021 Dec;27（12）:2224-2233. doi: 10.1038/s41591-021-01573-6. Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Nat Med. 2022 May;28（5）:1095-1096. PMID: 34887572; PMCID: PMC8674127.

[11] Schlake T, Thran M, Fiedler K, Heidenreich R, Petsch B, Fotin-Mleczek M. mRNA: A Novel Avenue to Antibody Therapy? Mol Ther. 2019 Apr 10;27（4）:773-784. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30885573; PMCID: PMC6453519.

[12]https://www.newscientist.com/article/2287676-delivering-mrna-inside-a-human-protein-could-help-treat-many-diseases/

原標(biāo)題丨《2023諾貝爾生醫(yī)獎(jiǎng)?lì)C給mRNA技術(shù)，不止于對(duì)抗病毒，也推開醫(yī)療革命的希望之門》

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